【人物与科研】武大阴国印课题组Sci. China Chem.：催化剂调控的简单烯烃的区域发散式1,2-双官能团化反应
导语
区域发散式催化是指仅通过催化剂的改变，从相同的起始原料构建结构不同的产物分子。该策略不仅丰富了合成结构多样化化合物的方法，而且还提供了了解不同催化循环的机会。烯烃作为一种廉价易得的原料化学品，可转化为许多高附加值的精细化学品。近年来，过渡金属催化的烯烃区域发散式双官能团化已发展成为构建含C(sp3)分子的有效策略。这些反应通常通过使用一个亲核试剂和一个亲电试剂来实现，并在氧化还原中性条件下进行。
在这种情况下，已经开发了多种烯烃的区域发散式1,2-双官能团化反应，武汉大学阴国印课题组也报道了一例化学发散式1,1-双官能团化反应（图1A）。由于亲电试剂的丰度和稳定性更高，在还原反应条件下将两种不同的亲电试剂加成到烯烃上来实现1,2-区域发散式催化很有吸引力，但这仍是一项富有挑战性的任务（图1B），其挑战性主要来自于：（1）如何在氧化加成步骤中区分两种亲电试剂；（2）如何选择性地改变氧化加成的顺序。在大量实验的基础上，该课题组发展了一种镍催化剂调控的区域发散式1,2-双官能团化反应（图1C），区域选择性的改变取决于配体的选择。该策略使用简单易得的芳基碘化物、芳甲醛二甲缩醛与丙烯酸酯作为反应原料，得到了一系列的β-甲氧基酯和γ-甲氧基酯，这是一种常见于生物活性分子中的骨架（图1D）。相关成果发表在SCIENCE CHINA Chemistry（DOI: 10.1007/s11426-021-1172-x）。
图1. 背景介绍
（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）
通讯作者简介
阴国印研究员：武汉大学高等研究院课题组长，博士生导师。研究工作主要集中在涉及金属迁移的转化反应及其反应机理的研究。独立工作后，已在Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem. Nat. Commun.、ACS Catal.等期刊上发表20余篇SCI论文。
前沿科研成果
催化剂调控的简单烯烃的区域发散式1,2-双官能团化反应
通过条件优化，作者发现使用镍催化剂与二亚胺配体L1时能够以优秀的区域选择性得到产物4a，改变二亚胺配体的结构会导致产率发生变化，但区域选择性没有改变。当使用2,2’-联吡啶骨架的配体是，产物5a的比例增加，L8提供了最佳的区域选择性。当增加联吡啶配体邻位的位阻时（使用L10与L11），反应的区域选择性会发生逆转，以产物4a为主（表1）。
表1. 反应条件筛选
（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）
在确立了反应的最优条件后，作者考察了反应的底物兼容性。如图2所示，对于形成β-甲氧基酯的反应体系，富电子和缺电子的芳基碘化物都可以顺利参与，以良好的收率和优秀的区域选择性生成相应的β-甲氧基酯。反应还具有一定的化学选择性，在芳基碘化物、溴化物和三氟甲磺酸酯同时存在的情况下，C-Br键和C-O键得以保留。此外，烯基溴也可以在反应体系中兼容。作者还研究了不同的丙烯酸酯和不同的缩醛亲电试剂，也都可以得到不错的结果。然后，作者继续评估了γ-甲氧基酯的底物兼容性。芳基碘化物的电性不影响反应性和区域选择性。除丙烯酸酯外，丙烯腈在该体系中也能提供目标产物。值得注意的是，在两种催化体系下，1,1-二取代烯烃和1,2-二取代烯烃未能提供相应的产物。
图2. 反应的底物范围
（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）
为了提高该策略的合成潜力，作者还进行了反应的放大实验和产物的衍生化。两种催化体系均提高至5 mmol规模进行，以相同水平的区域选择性及产率得到相应的产物。在氧化溴化条件下，产物甲氧基酯可转化为相应的β-酮酯和γ-酮酯（图3）。
图3. 放大实验及产物转化
（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）
通过上述实验和文献先例，作者提出了可能的反应机理（图4）。在循环A中，生成β-甲氧基酯的反应由Ni(0)物种(I)引发，其经过氧化加成生成Ar-Ni(II)物种(II)。接下来，烯烃插入生成Heck中间体(III)。由缩醛3生成的α-甲氧基自由基(A)与中间体III反应生成Ni(III)物种(IV)。从中间体IV还原消除得到产物4和Ni(I)物种(V)，后者被Zn还原以再生Ni(0)物种(I)。
γ-甲氧基酯的形成可以通过循环B来解释：反应由Ni(I)物种(VI)引发，其与α-甲氧基自由基反应生成烷基-Ni(II)物种(VII)。然后，烯烃插入形成新的烷基-Ni(II)中间体(VIII)，然后被Zn还原，导致形成烷基-Ni(I)物种(IX)。中间体IX与芳基卤化物反应得到Ni(III)物种(X)，其经历还原消除以产生产物5并再生Ni(I)物种(VI)。
实验结果表明，大位阻配体L1可以促进烯烃迁移插入Ni(II)-Ar 物种II（循环A）的反应，而空间位阻较小但富电性的配体L8有利于烯烃在Ni(II)-Ar物种II上迁移插入Ni(II)-烷基物种VII（循环B），从而导致不同的反应结果。当配体位阻增大时，不利于由缩醛形成二级烷基Ni中间体，这可能是因为与芳基镍中间体相比，形成二级烷基Ni中间体本身具有的空间位阻更大。
图4. 机理推测
（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）
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